冷凍電鏡技術是什么呢？冷凍電鏡用于生物樣品三維結構解析，包含單顆粒分析、微晶電子衍射和冷凍電子斷層掃描3種技術。冷凍電鏡單顆粒分析技術（cryo-EMSPA）是一種以單顆粒形式分析生物分子組裝的新方法，通過將負染電鏡篩選獲得的合適濃度的生物分子樣品快速冷凍，使生物大分子以近天然狀態存在于無定形冰中，然后進行冷凍樣品的篩選、數據收集和三維結構解析，從而獲得高分辨率的生物分子結構。冷凍電鏡單顆粒分析技術能夠從分子層面進行詳細的研究，解析基于結構的藥物研發的分子基礎，而冷凍電子斷層掃描能夠從亞細胞水平觀察目標分子在原位細胞環境中的作用位點和作用機制，相信在不久的將來能夠用于進一步確認基于結構的藥物研究的可靠性。微晶電子衍射不只能夠進行小分子微晶結構解析，也可與現有技術互補，進行生物大分子及其復合物的微晶結構解析。冷凍電鏡技術之冷凍透射電鏡通過對樣品的冷凍，降低電子束對樣品的損傷，從而得到更加真實的樣品形貌。常州TEM技術平臺

冷凍電鏡技術工作流程：首先是樣品制備。高純度、高濃度的蛋白樣品溶液被滴在一個特制的樣品載網上面。載網由一張布滿小孔的超薄非晶碳薄膜和金屬支撐框架組成，在表面張力的作用下，微孔上會形成一層跨孔的薄水膜。將多余溶液吸走后，把載有蛋白溶液超薄膜的載網迅速投入到液態乙烷冷凍劑中使其快速冷凍，從而使蛋白質分散固定在玻璃態的冰膜中。然后電鏡圖像采集。選擇較有可能產生較佳圖像的較佳顆粒密度和玻璃態冰厚度的樣品。常州TEM技術平臺冷凍電鏡技術中的單顆粒分析法的研究對象可以是具有某種對稱性的顆粒，也可不具有任何對稱性的蛋白分子。

冷凍電鏡技術的原理：冷凍電子顯微學解析生物大分子及細胞結構的中心是透射電鏡成像，其基本過程包括樣品制備、透射電鏡成像、圖像處理及結構解析等幾個基本步驟。在透射電鏡成像中，電子槍產生的電子在高壓電場中被加速至亞光速并在高真空的顯微鏡內部運動，根據高速運動的電子在磁場中發生偏轉的原理，透射電鏡中的一系列電磁透鏡對電子進行匯聚，并對穿透樣品過程中與樣品發生相互作用的電子進行聚焦成像以及放大，Z后在記錄介質上形成樣品放大幾千倍至幾十萬倍的圖像，利用計算機對這些放大的圖像進行處理分析即可獲得樣品的精細結構。

冷凍電子顯微鏡技術步驟之樣品制備：用于冷凍電鏡研究的生物樣品必須非常純凈。生物樣品是在高真空的條件下成像的，所以樣品的制備既要能夠保持本身的結構又能抗脫水、電子輻射。現在普遍采用的方法是通過快速冷凍使含水樣品中的水處于玻璃態，也就是在親水的支持膜上將含水樣品包埋在一層較樣品略高的薄冰內。冰的結構多種多樣，包括六角形冰、立方體冰等，其物理狀態與冷凍速率有關。若要形成玻璃態(即無定形態)的冰，需要冷凍速率達到每秒鐘104攝氏度。此時，冰的結構呈現各向同性，不會因成像角度不同而導致圖像產生偏差。該方法有兩個步驟:一是將樣品在載網上形成一薄層水膜:二是將第步獲得的含水薄膜樣品快速冷凍。在多數情況下，用手工將載網迅速浸入液氮內可使水冷凍成為玻璃態。其優點在于將樣品保持在接近生活狀態，不會因脫水而變形，同時可以減少輻射損傷。冷凍電子顯微鏡技術具有研究對象普遍、樣品需求量少、更接近生理狀態等獨特優勢。

冷凍電鏡技術測定結構的幾種方法：X射線晶體學、NMR、和冷凍電鏡技術各有優缺點，將這幾種方法結合共同研究結構與功能將使結構生物學家對所研究的分子有更為全部的理解，而這些信息是單用任何一個方法所無法獲得的。將X射線晶體模型與經電鏡獲得的密度圖重合可以對電鏡三維重構的結構作更詳盡的解釋，例如將牛的水通道（AQP1,與人的有90%同源性）的高分辨率的晶體結構與先前用冷凍電鏡技術重構出來的人的中等分辨率水通道的三維結構進行比較，可以進一步確定冷凍電鏡獲得的中等分辨率的結構，同時也顯示出了冷凍電鏡技術的優勢和局限性。另一方面，較低分辨率的電鏡三維重構模型可以用來解釋病毒或大分子的晶體結構。而且，將X射線晶體的精細結構與冷凍電鏡的重構模型結合構建生物大分子復合物在發揮功生物學功能過程中出現的構像變化模型。這很大程度增加了我們對于復雜分子的活動機制的理解。電子顯微技術，成像技術，計算機技術，生物信息技術等不同學科的結合，將為我們提供研究生命現象與本質的強有力的手段。冷凍電鏡技術主要研究組織、細胞和微生物中的超微結構。常州TEM技術平臺

基于結構的藥物設計已經逐漸成為藥物開發設計的主流，與此同時冷凍電鏡技術也在蓬勃發展。常州TEM技術平臺

冷凍電鏡技術是在20世紀70年代提出的，早在20世紀70年代科學家們就利用冷凍電鏡研究病毒分子的結構，頭次提出了冷凍電鏡技術的原理、方法以及流程的概念。冷凍電鏡的發展：冷凍電鏡到底是什么?從上世紀70年代興起至今，冷凍電子顯微技術(cryo-EM)已經跨越了40多年的發展歷史，經歷了冷凍制樣、單顆粒圖像分析和三維重構算法等關鍵性技術的突破。通俗而言，冷凍電鏡就是在傳統透射電子顯微鏡之上，加上了低溫傳輸系統和冷凍防污染系統。常州TEM技術平臺

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