冷凍電鏡技術原理之電子晶體學：利用電子顯微鏡對生物大分子在一維、二維以致三維空間形成的高度有序重復排列的結構(晶體)成像或者收集衍射圖樣，進而解析這些生物大分子的結構，這種方法稱為電子晶體學。其適合的樣品分子量范圍為10~500kD，Zgao分辨率約0.19nm。該方法與X射線晶體學的類似之處在于均需獲得高度均一的生物大分子的周期性排列，不同之處是利用電子顯微鏡除了可以獲得晶體的電子衍射外還可以通過獲得晶體的圖像來進行結構解析。冷凍電鏡技術具有更接近天然狀態、適用研究對象普遍等優勢。無錫低溫透射電鏡技術平臺

冷凍電鏡技術是什么呢？冷凍電鏡用于生物樣品三維結構解析，包含單顆粒分析、微晶電子衍射和冷凍電子斷層掃描3種技術。冷凍電鏡單顆粒分析技術（cryo-EMSPA）是一種以單顆粒形式分析生物分子組裝的新方法，通過將負染電鏡篩選獲得的合適濃度的生物分子樣品快速冷凍，使生物大分子以近天然狀態存在于無定形冰中，然后進行冷凍樣品的篩選、數據收集和三維結構解析，從而獲得高分辨率的生物分子結構。冷凍電鏡單顆粒分析技術能夠從分子層面進行詳細的研究，解析基于結構的藥物研發的分子基礎，而冷凍電子斷層掃描能夠從亞細胞水平觀察目標分子在原位細胞環境中的作用位點和作用機制，相信在不久的將來能夠用于進一步確認基于結構的藥物研究的可靠性。微晶電子衍射不只能夠進行小分子微晶結構解析，也可與現有技術互補，進行生物大分子及其復合物的微晶結構解析。無錫低溫透射電鏡技術平臺冷凍電鏡技術之冷凍透射電鏡通常是在普通透射電鏡上加裝樣品冷凍設備。

冷凍電鏡技術的應用情況：近年來，冷凍電鏡技術在全球范圍被大眾所熟知，并且被越來越多的學術界和跨國制藥企業所采用。在藥物研發方面，多個跨國公司已經將冷凍電鏡技術用于藥物發現。雖然冷凍電鏡技術屬于前沿技術，但目前已經有利用冷凍電鏡基于結構研發的藥物進入臨床試驗。冷凍電鏡技術在藥品開發過程中的應用實例，進一步說明該技術在藥品（生物制品）的質量方面有前瞻性的意義。在回顧技術應用的同時，也看到了未來冷凍電鏡技術在新藥研發方面的幾個前瞻方向。我們相信冷凍電鏡在基于結構的藥物設計、生物制劑高級結構表征、冷鏈運輸過程中的質量控制中將發揮越來越重要的作用。

冷凍電鏡技術解析結構主要風險在：A.樣品很不穩定，樣品寄送過來的時候，已經降解或者聚集，無法進行后續處理；B.樣品在冷凍制樣的過程中，可能會被凍碎，從而無法進行后續處理；C.樣品純度可能很好，但是均一度很差，從而難以獲得樣品的高分辨結構；D.我們關心的區域可能在整個復合體中有很強的柔性，從而經過二維或者三維平均后，我們關心區域的分辨率會比較差甚至看不見，達不到我們的預期；E.一些配體，比如藥物前體分子，分子量太小，不一定能在電鏡的密度圖中觀測到；F.對于合適的樣品，我們冷凍制樣需要優化的參數有很多，包括樣品濃度的優化，blottime的優化，溫度的優化，grid規格（銅網或者金網）的優化等一系列條件的優化。因此冷凍電鏡制樣需要豐富的經驗和充足的機時支持，不同的實驗者，成功率可能差別很大。主要使用的幾種冷凍電子顯微學技術結構解析方法包括：電子晶體學、單顆粒重構技術、電子斷層掃描等。

冷凍電子顯微技術學解析生物大分子及細胞結構的中心是透射電子顯微鏡成像,包括樣品制備、圖像采集、圖像處理及三維重構等幾個基本步驟。三維重構：數據處理的較終目的是為了獲得生物樣品的三維質量密度圖，由二維圖像推知三維結構的方法即三維重構。其理論原理是在1968年由DeRosier和Klug提出的中心截面定理:一個函數沿某方向投影函數的傅里葉變換等于此函數的傅里葉變換通過原點且垂直于此投影方向的截面函數。由于樣品性質的不同，圖像分析的方法也有差異。冷凍電子顯微技術主要包括單顆粒冷凍電鏡技術和冷凍電子斷層掃描技術。無錫低溫透射電鏡技術平臺

單顆粒冷凍電鏡技術首先捕獲大量隨機分布的同一種生物樣品的二維圖像，通過圖像處理算法解析其三維結構。無錫低溫透射電鏡技術平臺

什么是冷凍電鏡技術？冷凍電鏡技術，全稱是冷凍電子顯微鏡技術，是在低溫下使用透射電子顯微鏡觀察樣品的顯微技術。冷凍電鏡技術，是一種重要的結構生物學研究方法，它與X射線晶體學、核磁共振一起構成了高分辨率結構生物學研究的基礎。冷凍電鏡技術的研究，主要是冷凍成像和蛋白快速冷凍技術。根據諾貝爾獎評委會的說法，冷凍電鏡技術使生物分子成像，變得更加簡單，把生物化學帶入了一個新紀元。這項技術可以用來確定，溶液中生物分子的高清晰度結構。冷凍電鏡技術其實比較抽象，一直以來它主要的問題是其圖像噪音極高、信號極低，研究的目標是從中提取近原子分辨率的結構信息?？梢孕蜗蟮谋扔鳛樵谝粋€機器轟鳴的工廠，監測一只螞蟻爬行的聲音。冷凍電鏡的目標，就是要完成這項艱巨的任務。因此，可見這項技術成果的科學價值。無錫低溫透射電鏡技術平臺

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